Dapagliflozin 10 mg

THÀNH PHẦN CÔNG THỨC: Mỗi viên chứa:

DAPAGLIFLOZIN 5MG:

Thành phần dược chất:

Dapagliflozin                                                                                                          5 mg

(dưới dạng dapagliflozin propanediol monohydrat 6,15 mg)

Thành phần tá dược:

Lactose khan, Microcel 102, Crospovidon, Aerosil-200, Magnesi stearat, Opadry 03A18373 White (Hypromellose, Talc, Titan dioxid), Sắt oxyd vàng.

DAPAGLIFLOZIN 10MG:

Thành phần dược chất:

Dapagliflozin                                                                                                        10 mg

(dưới dạng dapagliflozin propanediol monohydrat 12,3 mg)

Thành phần tá dược:

Lactose khan, Microcel 102, Crospovidon, Aerosil-200, Magnesi stearat, Opadry 03A18373 White (Hypromellose, Talc, Titan dioxid), Màu Green lake.

DẠNG BÀO CHẾ: Viên nén bao phim.

Mô tả:

Dapagliflozin 5mg: Viên nén bao phim hình tròn, màu vàng.

Dapagliflozin 10mg: Viên nén bao phim tròn, màu xanh lá.

CHỈ ĐỊNH:

Đái tháo đường týp 2

DAPAGLIFLOZIN được chỉ định như là liệu pháp bổ sung vào chế độ ăn kiêng và tập thể dục để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành bị đái tháo đường týp 2 không kiểm soát tốt đường huyết trong:

-   Đơn trị liệu ở bệnh nhân không thích hợp sử dụng metformin do không dung nạp.

-   Phối hợp với các thuốc khác để điều trị đái tháo đường týp 2.

DAPAGLIFLOZIN được chỉ định để làm giảm nguy cơ nhập viện do suy tim ở bệnh nhân trưởng thành bị đái tháo đường týp 2 và có tiền sử bệnh lý tim mạch hoặc nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch.

Suy tim

DAPAGLIFLOZIN được chỉ định để làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch và nhập viện do suy tim ở bệnh nhân trưởng thành bị suy tim.

Bệnh thận mạn tính

DAPAGLIFLOZIN được chỉ định để làm giảm nguy cơ suy giảm eGFR kéo dài, bệnh thận giai đoạn cuối, tử vong tim mạch và nhập viện do suy tim ở bệnh nhân trưởng thành bị bệnh thận mạn tính có nguy cơ tiến triển.

Giới hạn sử dụng

DAPAGLIFLOZIN không được khuyến khích điều trị bệnh thận mạn tính ở bệnh nhân có bệnh thận đa nang hoặc bệnh nhân cần hoặc có tiền sử gần đây sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch để điều trị bệnh lý thận. Thuốc dự kiến sẽ không có hiệu quả trên nhóm bệnh nhân này.

CÁCH DÙNG & LIỀU DÙNG:

Trước khi khởi trị với DAPAGLIFLOZIN

Đánh giá chức năng thận trước khi khởi trị với DAPAGLIFLOZIN và khi có chỉ định lâm sàng.

Đánh giá tình trạng khối lượng dung dịch và, nếu cần thiết, điều chỉnh tình trạng thiếu dịch trước khi dùng DAPAGLIFLOZIN.

Liều dùng:

Xem Bảng 1 để biết các khuyến cáo về liều dùng dựa trên độ lọc cầu thận ước tính (eGFR).

Bảng 1. Liều khuyến cáo

hHF: nhập viện do suy tim, CV: Tim mạch, ESKD: Bệnh thận giai đoạn cuối

Suy giảm chức năng gan

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Bệnh nhân suy gan nặng, liều khởi đầu được khuyến cáo là 5 mg. Nếu dung nạp tốt, có thể tăng liều đến 10 mg.

Người cao tuổi ( ≥ 65 tuổi)

Nhìn chung, không khuyến cáo điều chỉnh liều theo độ tuổi. Nên xem xét chức năng thận và nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn.

Trẻ em

Hiệu quả và an toàn của dapagliflozin ở trẻ em từ 0 đến dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.

Cách dùng:

Có thể uống DAPAGLIFLOZIN 1 lần/ngày vào bất kỳ thời gian nào trong ngày, cùng hoặc không cùng với bữa ăn. Nên uống nguyên viên thuốc.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH:

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần tá dược nào của thuốc.

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC:

Tổng quát

Không sử dụng DAPAGLIFLOZIN cho bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc để điều trị nhiễm toan ceton do đái tháo đường.

Suy giảm chức năng thận

Dapagliflozin được đánh giá trên 4304 bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính (eGFR từ 25 đến 75 mL/phút/1,73 m²) trong nghiên cứu DAPA-CKD. Dapagliflozin cũng được đánh giá ở 1926 bệnh nhân với eGFR từ 30 đến 60 mL/phút/1,73 m² trong nghiên cứu DAPA-HF. Hồ sơ an toàn của dapagliflozin trên các phân nhóm eGFR trong các nghiên cứu này thống nhất với hồ sơ an toàn đã biết.

Dapagliflozin được đánh giá trong hai nghiên cứu kiểm soát đường huyết trên bệnh nhân bị đái tháo đường týp 2 có suy giảm chức năng thận mức độ trung bình (eGFR từ 45 đến nhỏ hơn 60 mL/phút/1,73 m² và bệnh nhân có eGFR từ 30 đến nhỏ hơn 60 mL/phút/1,73 m², tương ứng). Bệnh nhân bị đái tháo đường và suy giảm chức năng thận sử dụng dapagliflozin có thể dễ bị hạ huyết áp và có nguy cơ cao bị tổn thương thận cấp tính thứ phát sau giảm thể tích tuần hoàn. Trong nghiên cứu trên các bệnh nhân có eGFR từ 30 đến nhỏ hơn 60 mL/phút/1,73 m², có 13 bệnh nhân bị gãy xương trong nhóm dùng dapagliflozin so với không có bệnh nhân nào ở nhóm dùng giả dược. Không khuyến cáo sử dụng dapagliflozin để kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân không có tiền sử bệnh lý tim mạch hoặc nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch khi eGFR nhỏ hơn 45 mL/phút/1,73 m².

Các nghiên cứu về hiệu quả và an toàn của dapagliflozin không thu nhận bệnh nhân có eGFR nhỏ hơn 25 mL/phút/1,73 m² hoặc đang lọc máu.

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan

Kinh nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân suy gan còn hạn chế. Nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin tăng ở bệnh nhân suy gan nặng.

Người cao tuổi (≥ 65 tuổi)

Bệnh nhân cao tuổi có thể có nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn cao hơn và có khuynh hướng được điều trị với thuốc lợi tiểu.

Bệnh nhân cao tuổi thường có suy giảm chức năng thận và/hoặc sử dụng thuốc hạ áp có thể làm thay đổi chức năng thận như thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE-I)  và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II týp 1 (ARB). Những khuyến cáo về chức năng thận cũng được áp dụng cho bệnh nhân cao tuổi và tất cả các đối tượng bệnh nhân.

Trong nghiên cứu DAPA-CKD, DAPA-HF và DELIVER, tính an toàn và hiệu quả là tương đương ở bệnh nhân 65 tuổi trở xuống và bệnh nhân trên 65 tuổi. Trong nghiên cứu DAPA-HF, có 2714 (57%) bệnh nhân trên 65 tuổi trong tổng số 4744 bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu giảm. Trong nghiên cứu DELIVER, có 4759 (76%) bệnh nhân trên 65 tuổi trong tổng số 6263 bệnh nhân suy tim (LVEF > 40%). Trong nghiên cứu DAPA-CKD, có 1818 (42%) bệnh nhân trên 65 tuổi trong tổng số 4303 bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính.

Sử dụng cho bệnh nhân có nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn và/hoặc hạ huyết áp

Do cơ chế tác dụng, dapagliflozin làm tăng bài tiết nước tiểu có thể dẫn đến giảm huyết áp ở mức trung bình được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng, có thể biểu hiện rõ hơn ở bệnh nhân có nồng độ glucose trong máu rất cao.

Nên thận trọng đối với bệnh nhân có nguy cơ tụt huyết áp do dapagliflozin như bệnh nhân đang điều trị với thuốc hạ huyết áp có tiền sử huyết áp thấp hoặc bệnh nhân cao tuổi.

Trong trường hợp xuất hiện những điều kiện có thể dẫn đến giảm thể tích tuần hoàn (như bệnh đường tiêu hóa), cần theo dõi cẩn thận tình trạng thể tích (như khám tổng quát, đo huyết áp, xét nghiệm bao gồm hematocrit và chất điện giải). Nên tạm ngưng điều trị với dapagliflozin cho bệnh nhân đang bị giảm thể tích tuần hoàn cho đến khi đã điều chỉnh được tình trạng giảm thể tích.

Nhiễm toan ceton do đái tháo đường

Nên sử dụng các thuốc ức chế protein đồng vận chuyển Na-glucose 2 (SGLT2) thận trọng ở những bệnh nhân tăng nguy cơ cao nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA). Bệnh nhân có thể có nguy cơ cao nhiễm toan ceton do đái tháo đường gồm bệnh nhân có dự trữ chức năng tế bào beta thấp (như bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có C-peptid thấp hoặc đái tháo đường tự miễn tiềm ẩn ở người lớn (LADA) hoặc bệnh nhân có tiền sử viêm tụy), bệnh nhân bị hạn chế hấp thu lượng thức ăn hoặc mất nước nặng, bệnh nhân giảm liều insulin và bệnh nhân tăng nhu cầu insulin do bệnh cấp tính, phẫu thuật hoặc nghiện rượu. Nên sử dụng các thuốc ức chế SGLT2 thận trọng ở những bệnh nhân này.

Nguy cơ nhiễm toan ceton do đái tháo đường phải được xem xét trong trường hợp có những triệu chứng không điển hình như buồn nôn, nôn ói, chán ăn, đau bụng, khát nước, khó thở, bối rối, mệt mỏi bất thường hoặc buồn ngủ. Bệnh nhân nên được đánh giá nhiễm toan ceton ngay lập tức nếu xuất hiện các triệu chứng trên, bất kể mức đường huyết là bao nhiêu.

Trước khi bắt đầu dùng dapagliflozin, nên xem xét các yếu tố có thể dẫn đến nhiễm toan ceon trong tiền sử bệnh nhân.

Nên tạm ngưng điều trị ở những bệnh nhân nhập viện để phẫu thuật lớn hoặc bệnh nghiêm trọng cấp tính. Trong cả hai trường hợp, có thể sử dụng lại dapafliflozin khi tình trạng bệnh nhân đã ổn định.

Những trường hợp hiếm gặp của nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA), bao gồm cả những trường hợp đe dọa tính mạng nặng và gây tử vong, đã được ghi nhận ở bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc ức chế SGLT2, bao gồm dapagliflozin. Trong một số trường hợp, bệnh xuất hiện không điển hình với mức đường huyết máu chỉ tăng trung bình, dưới 14 mmol/L (250 mg/dL).

Nên ngưng điều trị dapagliflozin ngay lập tức ở những bệnh nhân nghi ngờ hoặc chẩn đoán nhiễm ceton do đái tháo đường.

Không khuyến cáo sử dụng lại thuốc ức chế SGLT2 ở những bệnh nhân có DKA khi điều trị bằng thuốc ức chế SGLT2 trước đây, trừ khi yếu tố rõ ràng khác được xác định và giải quyết triệt để.

Bệnh nhân đái tháo đường týp 1

DKA đã được báo cáo với tần suất thường gặp trong các nghiên cứu dapagliflozin trên bệnh nhân đái tháo đường týp 1. Không nên dùng dapagliflozin để điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 1.

 Nhiễm trùng đường tiết niệu

Sự bài tiết glucose niệu có thể liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm trùng đường tiết niệu; do đó, nên xem xét tạm ngưng dapagliflozin trong khi đang điều trị viêm thận - bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiết niệu.

Xét nghiệm nước tiểu

Do cơ chế tác dụng của thuốc, bệnh nhân sử dụng dapagliflozin sẽ có kết quả dương tính với glucose trong nước tiểu.

Lactose

Thuốc này có chứa lactose. Bệnh nhân bị các rối loạn di truyền hiếm gặp như rối loạn dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoàn toàn hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Viêm mô hoại tử vùng đáy chậu (hoại tử Fournier)

Các trường hợp bị viêm mô hoại tử vùng đáy chậu (còn được gọi là hoại tử Fournier) sau khi thuốc lưu hành trên thị trường được báo cáo ở bệnh nhân nữ và nam dùng thuốc ức chế SGLT2. Đây là một biến cố hiếm gặp nhưng nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng cần can thiệp phẫu thuật khẩn cấp và điều trị kháng sinh.

Bệnh nhân nên tìm kiếm sự chăm sóc y tế nếu có các triệu chứng của đau, nhức, ban đỏ hoặc sưng ở vùng sinh dục hoặc đáy chậu, kèm theo sốt hoặc khó chịu. Cần biết rằng nhiễm trùng niệu sinh dục hoặc áp xe vùng đáy chậu có thể báo trước viêm mô hoại tử. Nếu nghi ngờ hoại tử Fournier, nên ngừng dùng dapagliflozin và tiến hành điều trị kịp thời (bao gồm cả kháng sinh và phẫu thuật cắt bỏ).

Cắt cụt chi dưới

Sự gia tăng các trường hợp cắt cụt chi dưới (chủ yếu là ngón chân) đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng dài hạn ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 với thuốc ức chế SGLT2. Không biết liệu đây có phải là ảnh hưởng của nhóm thuốc hay không. Điều quan trọng là phải tư vẫn cho bệnh nhân đái tháo đường cách chăm sóc bản thân định kỳ để phòng ngừa.

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ: 

Phụ nữ có thai:

Chưa có dữ liệu về sử dụng dapagliflozin ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên chuột cho thấy độc tính trên thận đang phát triển ở giai đoạn tương ứng với 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ ở người. Do đó, không khuyến cáo sử dụng dapagliflozin trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ.

Khi phát hiện có thai, nên ngưng điều trị với dapagliflozin.

Phụ nữ cho con bú:

Chưa biết liệu dapagliflozin và/hoặc chất chuyển hóa có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Dữ liệu dược lực học/độc tính trên động vật cho thấy dapagliflozin/chất chuyển hóa bài tiết vào sữa, cũng như có tác động dược lý đến thú con được nuôi bằng sữa mẹ. Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/trẻ nhỏ. Không nên sử dụng dapagliflozin khi đang cho con bú.

Khả năng sinh sản:

Chưa nghiên cứu tác động của dapagliflozin đến khả năng sinh sản ở người. Ở chuột đực và chuột cái, dapagliflozin không có tác động đến khả năng sinh sản ở bất kỳ liều thử nghiệm nào.

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC:

Thuốc không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân nên được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng dapagliflozin kết hợp với sulphonylurê hoặc insulin.

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC:

Tương tác của thuốc:

Tương tác dược lực học

Thuốc lợi tiểu

Dapagliflozin có thể làm tăng tác dụng lợi tiểu của thiazid, thuốc lợi tiểu quai và có thể làm tăng nguy cơ mất nước và hạ huyết áp.

Insulin và các thuốc kích thích tiết insulin

Insulin và các thuốc kích thích tiết insulin như sulfonylurê có thể gây hạ đường huyết. Do đó, cần sử dụng liều thấp insulin, hoặc thuốc kích thích tiết insulin để hạn chế nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng phối hợp với dapagliflozin.

Tương tác dược động học

Dapagliflozin được chuyển hóa chủ yếu bằng liên hợp glucuronid gián tiếp qua UDP glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).

Trong các nghiên cứu in vitro, dapagliflozin không ức chế cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, cũng không gây cảm ứng CYP1A2, CYP2B6 hay CYP3A4. Do đó, dapagliflozin không làm thay đổi độ thanh thải qua chuyển hóa của các thuốc được chuyển hóa bởi các enzym trên khi sử dụng đồng thời.

Ảnh hưởng của các thuốc khác đối với dapagliflozin

Các nghiên cứu tương tác thực hiện trên đối tượng khỏe mạnh, chủ yếu sử dụng thiết kế liều đơn, cho thấy dược động học của dapagliflozin không bị thay đổi bởi metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, voglibose, hydroclorothiazid, bumetanid, valsartan, hoặc simvastatin.

Khi sử dụng đồng thời dapagliflozin với rifampicin (chất cảm ứng nhiều chất vận chuyển tích cực và các enzym chuyển hóa thuốc), đã ghi nhận nồng độ và thời gian tiếp xúc (AUC) của dapagliflozin giảm 22%, nhưng không có tác động có ý nghĩa lâm sàng đến bài tiết glucose vào nước tiểu trong 24 giờ. Không khuyến cáo điều chỉnh liều. Không có tác động có ý nghĩa lâm sàng với các chất cảm ứng khác (như carbamazepin, phenytoin, phenobarbital).

Khi sử dụng đồng thời dapagliflozin với mefenamic acid (chất ức chế UGT1A9), đã ghi nhận nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin tăng 55%, nhưng không có tác động có ý nghĩa lâm sàng đến bài tiết glucose vào nước tiểu trong 24 giờ. Không khuyến cáo điều chỉnh liều.

Ảnh hưởng của dapagliflozin đối với các thuốc khác

Dapagliflozin có thể làm tăng bài tiết lithi ở thận và nồng độ lithi trong máu có thể giảm. Nồng độ lithi trong huyết thanh nên được theo dõi thường xuyên hơn sau khi khởi trị và thay đổi liều dapadliflozin. Bệnh nhân nên đến bác sĩ đã kê đơn lithi để theo dõi nồng độ lithi trong huyết thanh.

Trong các nghiên cứu tương tác thực hiện trên đối tượng khỏe mạnh, chủ yếu sử dụng thiết kế liều đơn, dapagliflozin không làm thay đổi dược động học của metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hydroclorothiazid, bumetanid, valsartan, digoxin (một cơ chất của P-gp) hoặc warfarin (S-warfarin, một cơ chất của CYP2C9), hoặc tác dụng chống đông của warfarin đo bằng INR. Phối hợp liều đơn dapagliflozin 20 mg và simvastatin (cơ chất của CYP3A4) làm tăng 19% AUC của simvastatin và tăng 31% AUC của acid simvastatin. Tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của simvastatin và acid simvastatin không được coi là có liên quan lâm sàng.

Xét nghiệm định lượng 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Theo dõi kiểm soát đường huyết bằng xét nghiệm định lượng 1,5-AG không được khuyến cáo vì phép đo 1,5-AG không đáng tin cậy trong đánh giá kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế SGLT2. Nên dùng các phương pháp thay thế để theo dõi kiểm soát đường huyết.

Trẻ em

Các nghiên cứu tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.

Tương kỵ của thuốc: Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC:

Tóm tắt dữ liệu an toàn

Trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, hơn 15.000 bệnh nhân được điều trị bằng dapagliflozin.

Đánh giá chủ yếu về độ an toàn và dung nạp thuốc thực hiện trong một phân tích gộp được từ 13 nghiên cứu ngắn hạn (lên đến 24 tuần) có đối chứng giả dược, 2.360 bệnh nhân điều trị bằng dapagliflozin 10 mg và 2.295 bệnh nhân dùng giả dược.

Trong nghiên cứu dự hậu tim mạch của dapagliflozin, 8.574 bệnh nhân điều trị bằng thuốc dapagliflozin 10 mg và 8.569 bệnh nhân dùng giả dược trong khoảng thời gian điều trị trung bình là 48 tháng. Trong tổng số 30.623 bệnh nhân - năm dùng thuốc dapagliflozin.

Phản ứng ngoại ý thường gặp nhất được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng là nhiễm trùng sinh dục.

Dapagliflozin được đánh giá trong các nghiên cứu lâm sàng trên các bệnh nhân đái tháo đường týp 2, các bệnh nhân suy tim và các bệnh nhân bệnh thận mạn tính. Hồ sơ an toàn tổng thể của dapagliflozin thống nhất nhau trên các chỉ định đã được nghiên cứu. Hạ đường huyết nghiêm trọng và nhiễm toan ceton do đái đường chỉ được ghi nhận ở các bệnh nhân đái tháo đường.

Bảng các phản ứng ngoại ý

Các phản ứng bất lợi dưới đây được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với giả dược và theo dõi trong quá trình lưu hành thuốc. Không có phản ứng nào liên quan đến liều dùng. Các phản ứng bất lợi được phân loại theo tần suất gặp và hệ cơ quan (SOC). Các nhóm tần suất được xác định theo quy ước như sau: Rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), ít gặp (≥ 1/1000 đến < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10 000 đến < 1/1000), rất hiếm gặp (< 1/10 000) và không xác định (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có).

Bảng 2. Các phản ứng ngoại ý trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với giả dược^a và theo dõi trong quá trình lưu hành thuốc.

^a Bảng này trình bày dữ liệu đến 24 tuần (ngắn hạn) không tính đến điều trị tăng cường.

^b Xem thêm thông tin ở các mục tương ứng bên dưới.

^c Viêm âm đạo - âm hộ, viêm quy đầu và các nhiễm trùng đường sinh dục bao gồm các thuật ngữ khác thường được dùng như: viêm nhiễm âm đạo - âm hộ do nấm, nhiễm trùng âm đạo, viêm quy đầu, nhiễm nấm sinh dục, nhiễm nấm Candida âm đạo - âm hộ, viêm âm đạo - âm hộ, nhiễm nấm Candida quy đầu, nhiễm nấm Candida sinh dục, nhiễm trùng sinh dục, nhiễm trùng sinh dục nam giới, nhiễm trùng dương vật, viêm âm hộ, viêm âm đạo do vi khuẩn, áp-xe âm hộ.

^d Nhiễm trùng đường tiết niệu bao gồm các thuật ngữ thường được dùng sau đây, được liệt kê theo thứ tự tần suất báo cáo: nhiễm trùng đường tiết niệu, viêm bàng quang, nhiễm trùng đường tiết niệu Escherichia, nhiễm trùng đường niệu sinh dục, viêm bể thận, viêm vùng tam giác bàng quang, viêm niệu đạo, nhiễm trùng thận và viêm tuyến tiền liệt.

^e Giảm thể tích tuần hoàn bao gồm các thuật ngữ khác thường được dùng như: mất nước, giảm thể tích máu, hạ huyết áp.

^f Tiểu nhiều bao gồm các thuật ngữ khác thường được dùng như: tiểu nhắt, tiểu nhiều, tăng lượng nước tiểu.

^g Thay đổi trung bình hematocrit so với ban đầu đối với dapagliflozin 10mg là 2,30% và đối với giả dược là -0,33%. Giá trị hematocrit > 55% được ghi nhận ở 1,3% bệnh nhân điều trị với dapagliflozin 10mg và 0,4% đối với giả dược.

^h Phần trăm thay đổi trung bình so với ban đầu của dapagliflozin 10mg so với giả dược tương ứng như sau: cholesterol toàn phần 2,5% so với 0,0%; HDL cholesterol 6,0% so với 2,7%; LDL cholesterol 2,9% so với -1,0%; triglycerid -2,7% so với -0,7%.

ⁱ Xem phần “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”.

^j Báo cáo trong nghiên cứu dự hậu tim mạch ở bệnh nhân đáo tháo đường týp 2. Tần số dựa trên tỷ lệ hàng năm.

^k Phản ứng ngoại ý được ghi nhận trong suốt quá trình lưu hành thuốc. Phát ban bao gồm các thuật ngữ sau, được liệt kê theo thứ tự tần suất trong thử nghiệm lâm sàng: phát ban, nổi ban toàn thân, ban ngứa, ban dạng phẳng, phát ban dát sẩn, ban có mụn mủ, ban mụn nước, ban đỏ. Trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng và đối chứng giả dược (dapagliflozin, N = 5936, nhóm chứng, N = 3403), tần suất phát ban tương tự với dapagliflozin (1,4%) và nhóm chứng (1,4%).

^* Ghi nhận ở ≥ 2% bệnh nhân và có thêm ≥ 1% và ít nhất 3 bệnh nhân nữa điều trị với dapagliflozin 10mg so với giả dược.

^** Ghi nhận bởi nghiên cứu viên là có thể liên quan, hầu như liên quan hoặc liên quan đến điều trị của nghiên cứu và ghi nhận ở ≥ 0,2% bệnh nhân và có thêm ≥ 0,1% và ít nhất 3 bệnh nhân nữa điều trị với dapagliflozin 10mg so với giả dược.

Mô tả các phản ứng ngoại ý chọn lọc

Viêm âm đạo - âm hộ, viêm quy đầu và các nhiễm trùng sinh dục

Trong phân tích gộp dữ liệu an toàn của 13 nghiên cứu lâm sàng, viêm âm đạo - âm hộ, viêm quy đầu và các nhiễm trùng sinh dục được báo cáo ở nhóm dùng dapagliflozin 10mg và ở nhóm dùng giả dược tương ứng là 5,5% và 0,6%. Hầu hết các nhiễm trùng từ nhẹ đến trung bình và bệnh nhân đáp ứng với đợt đầu điều trị bằng phương pháp điều trị chuẩn và hiếm khi phải ngưng điều trị với dapagliflozin. Các nhiễm khuẩn này thường xảy ra hơn ở nữ giới (tương ứng là 8,4% và 1,2% đối với dapagliflozin và giả dược) và bệnh nhân có tiền sử bệnh thường hay tái phát hơn.

Trong nghiên cứu về ảnh hưởng trên tim mạch của dapagliflozin, số lượng bệnh nhân bị các biến cố ngoại ý nghiêm trọng của nhiễm trùng sinh dục là rất ít và phân bố đều: 2 bệnh nhân trong mỗi nhóm dapagliflozin và giả dược.

Hạ đường huyết

Tần suất hạ đường huyết phụ thuộc vào trị liệu nền sử dụng trong mỗi nghiên cứu.

Đối với các nghiên cứu dapagliflozin đơn trị liệu, trị liệu bổ sung cho metformin hoặc phối hợp bổ sung với sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) đến 102 tuần điều trị, tần suất các đợt hạ đường huyết nhẹ tương đương nhau (<5%) giữa các nhóm điều trị, kể cả nhóm dùng giả dược. Trong tất cả các nghiên cứu, các biến cố chính về hạ đường huyết ít gặp và tương đương nhau ở nhóm điều trị bằng dapagliflozin hoặc giả dược. Các nghiên cứu trị liệu  phối hợp bổ sung sulfonylurê (SU) và insulin có tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn.

Trong một nghiên cứu phối hợp bổ sung với glimepirid, ở tuần 24 và 48, các cơn hạ đường huyết nhẹ thường gặp hơn ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10mg và glimepirid (tương ứng là 6,0% và 7,9%) so với nhóm dùng giả dược và glimepirid (tướng ứng là 2,1% và 2,1%).

Trong một nghiên cứu phối hợp bổ sung với insulin, ở tuần 24 và tuần 104 các cơn hạ đường huyết nặng ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10mg phối hợp với insulin tương ứng là 0,5% và 1,0% và ở nhóm dùng giả dược phối hợp với insulin là 0,5%. Ở tuần 24 và tuần 104, các cơn hạ đường huyết nhẹ ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10mg phối hợp với insulin tương ứng là 40,3% và 53,1% và ở nhóm dùng giả dược phối hợp với insulin tương ứng là 34,0% và 41,6%.

Trong một nghiên cứu phối hợp bổ sung với metformin và 1 thuốc sulfonylurê, lên đến 24 tuần, không ghi nhận các cơn hạ đường huyết nặng. Các cơn hạ đường huyết nhẹ được ghi nhận ở 12,8% bệnh nhân ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10mg phối hợp với metformin và 1 thuốc sulfonylurê và ở 3,7% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược phối hợp với metformin và 1 thuốc sulfonylurê.

Trong nghiên cứu dự hậu tim mạch của dapagliflozin, không thấy tăng nguy cơ hạ đường huyết nặng khi điều trị bằng dapagliflozin so với giả dược. Các biến cố chính về hạ đường huyết đã được ghi nhận ở 58 (0,7%) bệnh nhân điều trị bằng dapagliflozin và 83 (1,0%) bệnh nhân điều trị bằng giả dược.

Giảm thể tích tuần hoàn

Trong phân tích gộp dữ liệu an toàn thuốc của 13 nghiên cứu lâm sàng, các phản ứng liên quan đến suy giảm thể tích (bao gồm báo cáo về tình trạng mất nước, giảm thể tích máu hoặc hạ huyết áp) đã được báo cáo ở 1,1% và 0,7% người dùng tương ứng với dapagliflozin 10mg và giả dược. Các phản ứng nghiêm trọng xảy ra ở < 0,2% bệnh nhân, tương đương nhau ở nhóm dùng dapagliflozin 10mg và nhóm dùng giả dược.

Trong nghiên cứu dự hậu tim mạch của dapagliflozin, số lượng bệnh nhân mắc phải biến cố giảm thể tích được ghi nhận phân bố đều giữa các nhóm điều trị: 213 (2,5%) ở nhóm dùng dapagliflozin và 207 (2,4%) ở nhóm dùng giả dược. Biến cố ngoại ý nặng đươc ghi nhận ở 81 (0,9%)  trong nhóm dùng dapagliflozin và 70 (0,8%) trong nhóm giả dược. Biến cố ngoại ý thường phân bố đều giữa các nhóm điều trị trên các phân nhóm về tuổi tác, dùng thuốc lợi tiểu, huyết áp và dùng thuốc ức chế thụ thể angiotensin/ức chế men chuyển angiotensin. Ở bệnh nhân vào thời điểm khởi đầu có eGFR < 60 mL/phút/1,73m², có 19 bệnh nhân có biến cố ngoại ý nặng liên quan đến giảm thể tích ở nhóm dapagliflozin và 13 bệnh nhân có biến cố ngoại ý trong nhóm giả dược.

Nhiễm toan ceton do đái tháo đường

Trong nghiên cứu dự hậu tim mạch của dapagliflozin, với thời gian dùng thuốc lên đến 48 tháng, ghi nhận có 27 bệnh nhân có biến cố ngoại ý nhiễm toan ceton do đái tháo đường trong nhóm điều trị với dapagliflozin 10mg và 12 bệnh nhân trong nhóm điều trị giả dược. Biến cố ngoại ý xảy ra rải đều trong suốt khoảng thời gian nghiên cứu. Trong số 27 bệnh nhân bị nhiễm toan ceton do đái tháo đường trong nhóm dapagliflozin, có 22 bệnh nhân đang điều trị đồng thời với insulin tại thời điểm xảy ra biến cố ngoại ý. Yếu tố nguy cơ nhiễm toan ceton do đái tháo đường đã được dự đoán ở nhóm dân số đái tháo đường typ 2.

Nhiễm trùng đường tiết niệu

Trong phân tích gộp dữ liệu an toàn thuốc của 13 nghiên cứu lâm sàng, nhiễm trùng đường tiết niệu được ghi nhận thường xuyên hơn đối với bệnh nhân dùng dapagliflozin 10mg so với giả dược (tương ứng là 4,7% và 3,5%). Hầu hết các nhiễm trùng từ nhẹ đến trung bình và bệnh nhân đáp ứng với đợt đầu liệu trình điều trị chuẩn, hiếm khi phải ngưng điều trị bằng dapagliflozin. Các nhiễm trùng này thường xảy ra hơn ở nữ và bệnh nhân có tiền sử bệnh thường hay tái phát hơn.

Trong nghiên cứu dự hậu tim mạch của dapagliflozin, các biến cố ngoại ý nặng của nhiễm trùng đường tiết niệu được ghi nhận ít thường xuyên hơn ở nhóm dapagliflozin so với giả dược, có 79 (0,9%) bệnh nhân nhiễm trùng tiết niệu ở nhóm dapagliflozin so với 109 (1,3%) bệnh nhân bị nhiễm trùng đường tiết niệu ở nhóm giả dược.

Nghiên cứu suy tim DAPA-HF và DELIVER

Không có phản ứng ngoại ý mới được xác định trong nghiên cứu suy tim DAPA-HF và DELIVER.

Nghiên cứu bệnh thận mạn tính DAPA-CKD

Không có phản ứng ngoại ý mới được xác định trong nghiên cứu DAPA-CKD trên bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính.

Báo cáo về các phản ứng ngoại ý nghi ngờ

Báo cáo các phản ứng ngoại ý nghi ngờ sau khi các sản phẩm dược được cấp phép rất quan trọng. Điều này cho phép theo dõi liên tục sự cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ của sản phẩm dược. Các chuyên gia y tế được yêu cầu báo cáo các phản ứng ngoại ý nghi ngờ.

Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ:

Quá liều: Dapagliflozin không cho thấy độc tính ở người khỏe mạnh uống liều đơn đến 500mg (gấp 50 lần liều tối đa được khuyến cáo). Những người này có glucose có thể phát hiện được trong nước tiểu trong một khoảng thời gian liên quan đến liều dùng (ít nhất 5 ngày đối với liều 500mg), không có báo cáo nào về mất nước, hạ huyết áp hoặc mất cân bằng điện giải, và không có tác động có ý nghĩa lâm sàng đến khoảng QTc. Tỷ lệ hạ đường huyết tương đương với giả dược. Trong các nghiên cứu lâm sàng sử dụng liều đến 100mg một lần mỗi ngày (gấp 10 lần liều tối đa được khuyến cáo) trên người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường typ 2 trong 2 tuần, tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn một chút so với giả dược và không liên quan đến liều dùng. Tỷ lệ các tác dụng bất lợi gồm mất nước hoặc hạ huyết áp tương đương với giả dược, các chỉ số xét nghiệm gồm điện giải huyết thanh và chất đánh dấu sinh học chức năng thận không thay đổi có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến liều dùng.

Cách xử trí: Trong trường hợp quá liều, nên bắt đầu điều trị hỗ trợ tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Việc loại trừ dapagliflozin bằng lọc máu chưa được nghiên cứu.

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC:

Nhóm dược lý: Thuốc dùng trong bệnh tiểu đường, thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2).

Mã ATC: A10BK01

Cơ chế tác dụng

Dapagliflozin là một chất ức chế mạnh (Ki: 0,55 nM), chọn lọc và thuận nghịch  đối với SGLT2.

SGLT2 biểu hiện chọn lọc ở thận mà không phát hiện thấy ở hơn 70 mô khác gồm gan, cơ xương, mô mỡ, vú, bàng quang và não. SGLT2 là yếu tố vận chuyển chủ yếu chịu trách nhiệm tái hấp thu glucose từ dịch lọc cầu thận trở lại tuần hoàn. Mặc dù đường huyết tăng trong bệnh đái tháo đường typ 2, quá trình tái hấp thu glucose đã được lọc vẫn diễn ra. Dapagliflozin cải thiện đường huyết cả lúc đói và sau ăn bằng cách giảm tái hấp thu glucose ở thận dẫn đến bài tiết glucose vào nước tiểu. Sự bài tiết glucose này (tác dụng tăng glucose niệu) được ghi nhận sau liều đầu tiên, tiếp tục trong 24 giờ dùng thuốc và duy trì trong suốt thời gian điều trị. Lượng glucose thải trừ qua thận theo cơ chế này phụ thuộc vào nồng độ glucose huyết và độ lọc cầu thận (GFR). Dapagliflozin không làm giảm sản xuất glucose nội sinh bình thường để đáp ứng với hạ đường huyết. Dapagliflozin hoạt động độc lập với bài tiết insulin và tác dụng của insulin. Sự cải thiện trong đánh giá mô hình cân bằng nội mô đối với chức năng tế bào beta (HOMA beta-cell) đã được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng với dapagliflozin.

Tăng bài tiết glucose qua nước tiểu (glucuresis) do dapagliflozin có liên quan đến giảm năng lượng và giảm cân. Sự ức chế đồng vận chuyển glucose và natri của dapagliflozin cũng liên quan đến lợi tiểu nhẹ và tăng natri niệu thoáng qua.

Dapagliflozin không ức chế các yếu tố vận chuyển glucose quan trọng để vận chuyển glucose vào các mô ngoại vi và chọn lọc cao đối với SGLT2 (> 1400 lần) so với SGLT1, yếu tố vận chuyển chính trong ruột chịu trách nhiệm hấp thu glucose.

Tác dụng dược lực học

Sau khi dùng dapagliflozin, tăng lượng glucose bài tiết qua nước tiểu được ghi nhận ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Khoảng 70g glucose bài tiết vào nước tiểu mỗi ngày (tương đương 280kcal/ngày) với liều dapagliflozin 10mg/ngày ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 trong 12 tuần. Đã có bằng chứng về sự bài tiết glucose đều đặn ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 dùng dapagliflozin 10mg/ngày duy trì đến 2 năm.

Sự bài tiết glucose vào nước tiểu do dapagliflozin cũng gây ra tác dụng lợi tiểu thẩm thấu và làm tăng lượng nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Tăng thể tích nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 điều trị với dapagliflozin 10mg kéo dài đến 12 tuần và với lượng khoảng 375ml/ngày. Tăng lượng nước tiểu liên quan đến tăng natri niệu nhẹ và thoáng qua không làm thay đổi nồng độ natri huyết thanh.

Sự bài tiết acid uric qua nước tiểu cũng tăng thoáng qua (trong 3-7 ngày) và kèm theo giảm acid uric huyết thanh được duy trì. Ở tuần 24, acid uric huyết thanh giảm từ - 48,3 đến -18,3 micromol/L (-0,87 đến -0,33 mg/dL).

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC:

Hấp thu

Dapagliflozin được hấp thu tốt và nhanh sau khi uống. Nồng độ dapagliflozin tối đa trong huyết tương (C_max) thường đạt được trong vòng 2 giờ sau khi uống thuốc lúc đói. Trung bình nhân C_max và AUC ở trạng thái ổn định sau khi uống dapagliflozin 10mg, 1 lần/ngày tương ứng là 158 ng/mL và 628 ng giờ/mL. Sinh khả dụng tuyệt đối của dapagliflozin sau khi dùng liều 10mg là 78%. Uống thuốc cùng với bữa ăn giàu chất béo làm giảm C_max của dapagliflozin đến 50% và kéo dài T_max khoảng 1 giờ, nhưng không làm thay đổi AUC so với uống thuốc khi đói. Những thay đổi này không có ý nghĩa lâm sàng. Do đó dapagliflozin có thể uống cùng hoặc không cùng với bữa ăn.

Phân bố

Dapagliflozin liên kết với protein khoảng 91%. Liên kết với protein không bị ảnh hưởng do các tình trạng bệnh khác nhau (như suy gan hoặc suy thận). Thể tích phân bố trung bình của dapagliflozin ở trạng thái ổn định là 118 lít.

Chuyển hóa

Dapagliflozin chuyển hóa mạnh và chủ yếu thành dapagliflozin 3-O-glucuronid, là chất chuyển hóa không có hoạt tính. Dapagliflozin 3-O-glucuronid hoặc các chất chuyển hóa khác không đóng góp vào tác dụng hạ glucose huyết. Dapagliflozin 3-O-glucuronid được tạo thành qua trung gian UGT1A9, một enzym có ở gan và thận, và chuyển hóa qua trung gian CYP là con đường thanh thải thứ yếu ở người.

Thải trừ

Thời gian bán thải trung bình (t ½) trong huyết tương của dapagliflozin ở người khỏe mạnh là 12,9 giờ sau khi uống liều dapagliflozin 10mg. Độ thanh thải toàn thân trung bình của dapagliflozin khi tiêm tĩnh mạch là 207 mL/phút. Dapagliflozin và các chất chuyển hóa thải trừ chủ yếu qua nước tiểu với dưới 2% dưới dạng không đổi dapagliflozin. Sau khi dùng 50mg [¹⁴C]-dapagliflozin, 96% được tìm thấy, 75% trong nước tiểu và 21% trong phân. Trong phân, khoảng 15% liều dùng được bài tiết dưới dạng không đổi.

Tuyến tính

Nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin tăng tỷ lệ với mức liều dapagliflozin trong khoảng 0,1 đến 500mg và dược động học không thay đổi theo thời gian khi dùng thuốc lặp lại hàng ngày cho đến 24 tuần.

Đối tượng đặc biệt

Suy thận

Ở trạng thái ổn định (20mg dapagliflozin 1 lần/ngày trong 7 ngày), bệnh nhân đái tháo đường typ 2 bị suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng (được xác định bằng độ thanh thải huyết thanh iohexol) có nồng độ và thời gian tiếp xúc trung bình với dapagliflozin cao hơn tương ứng 32%, 60% và 87% so với bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có chức năng thận bình thường. Sự bài tiết glucose qua nước tiểu ở trạng thái ổn định 24 giờ phụ thuộc nhiều vào chức năng thận và lượng glucose bài tiết ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có chức năng thận bình thường, suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng tương ứng là 85, 52, 18 và 11g glucose/ngày. Ảnh hưởng của lọc máu đến nồng độ và thời gian tiếp xúc dapagliflozin còn chưa rõ.

Suy gan

Ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (Child-Pugh A và B), trung bình C_max và AUC của dapagliflozin cao hơn tương ứng 12% và 36% so với ở nhóm đối chứng khỏe mạnh. Những khác biệt này không có ý nghĩa lâm sàng. Ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C), trung bình C_max và AUC của dapagliflozin cao hơn tương ứng 40% và 67% so với nhóm đối chứng khỏe mạnh.

Người cao tuổi (≥ 65 tuổi)

Ở bệnh nhân dưới 70 tuổi, nồng độ và thời gian tiếp xúc tăng theo độ tuổi không có ý nghĩa lâm sàng. Tuy nhiên, nồng độ và thời gian tiếp xúc có thể tăng do suy giảm chức năng thận theo tuổi tác. Không có đầy đủ dữ liệu để đưa ra kết luận về nồng độ và thời gian tiếp xúc ở bệnh nhân > 70 tuổi.

Trẻ em

Dược động học ở trẻ em chưa được nghiên cứu.

Giới tính

Ước tính AUCss trung bình của dapagliflozin ở nữ giới cao hơn ở nam giới khoảng 22%.

Chủng tộc

Nồng độ và thời gian tiếp xúc ở người da trắng, da màu hoặc người châu Á không khác biệt có ý nghĩa lâm sàng.

Cân nặng

Nồng độ và thời gian tiếp xúc dapagliflozin giảm khi cân nặng tăng. Do đó, nồng độ và thời gian tiếp xúc có thể tăng ở bệnh nhân nhẹ cân và giảm ở bệnh nhân nặng cân. Tuy nhiên, khác biệt nồng độ và thời gian tiếp xúc không có ý nghĩa lâm sàng.

QUY CÁCH ĐÓNG GÓI: Hộp 2 vỉ, 3 vỉ, 5 vỉ, 10 vỉ x 10 viên. Hộp 1 lọ x 30 viên.

ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN: Nơi khô, nhiệt độ dưới 30^oC, tránh ánh sáng.

HẠN DÙNG: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG: TCCS.